Eiwit signaalroute bij agressieve neuroblastoom tumoren

Neuroblastoom is een kindertumor van het onbewuste zenuwstelsel. Hoewel sommige vormen van neuroblastoom verdwijnen, heeft het merendeel van de patiënten, ondanks intensieve behandelingen, een slechte prognose. Daarnaast treden er bij de behandeling van neuroblastoom ernstige bijwerkingen op korte en lange termijn op. Gezamenlijk onderzoek door de afdelingen Antropogenetica en Kinderoncologie van het AMC is gericht op de ontwikkeling van nieuwe behandelingen van neuroblastoom patiënten door het analyseren van genetische kenmerken van neuroblastoom tumoren. Recent is het belang van een bepaalde eiwit signaalroute ontdekt, de “Notch” signaalroute. Deze signaalroute speelt een belangrijke rol in de communicatie tussen cellen. Het blijkt dat patiënten met een grote hoeveelheid van het Notch eiwit een veel lagere overlevingskans hebben. Met behulp van moderne DNA technieken is er gekeken welke processen in de kankercel door dit eiwit bestuurd worden. Het blijkt dat sommige van deze processen die betrokken zijn bij de ongecontroleerde groei met nieuwe medicijnen geremd kunnen worden. In dit project wordt onderzocht of deze nieuwe medicijnen inzetbaar zijn bij de behandeling van agressieve neuroblastomen. Het doel is om de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor neuroblastoom patiënten te versnellen.  

Het vervolg

In het laboratorium is, met behulp van een moderne techniek, genaamd ‘RNA silencing’, de functie van de het eiwit Notch3 onderzocht. Dit eiwit is een onderdeel van de “Notch” eiwit signaalroute. Met deze moderne laboratoriumtechniek kan het Notch3 eiwit uitgeschakeld worden in gekweekte neuroblastoomcellen. Het blijkt dat dit eiwit essentieel is voor de overleving van neuroblastoomcellen. Dit is een belangrijke ontdekking, omdat de “Notch” eiwit signaalroute met bepaalde medicijnen geremd kan worden. Wanneer er een bepaald eiwit uitdeze signaalroute uitgeschakeld wordt leidt dit tot celdood. Deze experimenten tonen aan dat deze eiwit signaalroute in neuroblastoomcellen essentieel is voor cel overleving en aldus een potentieel doelwit is om met medicijnen te remmen.  

Conclusie

Uit het onderzoek blijkt dat de “Notch” signaalroute de mobiliteit van neuroblastoomcellen sterk bevordert. Dit is hoogst waarschijnlijk een cruciale stap in het uitzaaien van neuroblastoomcellen naar het bot en het beenmerg waar zij uitzaaiingen vormen.  

Daarnaast is de rol van deze signaalroute in neuroblastoom stamcellen bestudeerd. De deling van neuroblastoom stamcellen wordt geremd door de signaalroute voornamelijk via drie eiwitten die deel uitmaken van deze signaalroute (Notch3, MAML2 en MAML3). Dit is een belangrijk resultaat omdat deze eiwitten met chemische remmers uitgeschakeld kunnen worden en op deze manier in potentie goede aanknopingspunten voor nieuwe therapieën zijn.  

Daarnaast is er ontdekt dat neuroblastoomcellen snel van karakter kunnen veranderen. Binnen enkele uren schakelt de eiwit signaalroute een “uitzaaiingsprogramma” aan en ook weer af. Dit is belangrijke informatie over de ontwikkeling van neuroblastoom tumoren. Het verschaft duidelijkheid over de dynamiek en complexiteit van de aanwezigheid van bepaalde eiwitten in neuroblastoomcellen. Deze informatie draagt bij aan het beter begrijpen van resistentie tegen medicijnen. 

Deze resultaten laten zien dat de “Notch” eiwit signaalroute een cruciale rol speelt in neuroblastoom tumoren en dat remming van deze signaalroute een nieuw therapeutisch aanknopingspunt is in de toekomstige behandeling van neuroblastoom tumoren.  

Onderzoeksnummer: 11   
Centrum: Emma Kinderziekenhuis - AMC Amsterdam 
Startjaar: 2007 
Looptijd: 4 jaar 
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 688.390